Clinical pharmacology of CFTR modulators

Samenvatting proefschrift Renske van der Meer
Universiteit van Utrecht, 15 februari 2024
Promotor: prof. dr. H.G.M. Heijerman
Co-promotor: dr. E.B. Wilms

Sinds de ontdekking van het CFTR gen in 1989 is er veel veranderd in de behandeling van Cystic Fibrosis (CF). De ontwikkeling van de zgn CFTR modulatoren is een hele belangrijke stap geweest waarbij de behandeling gericht is op de oorzaak van de ziekte. Inmiddels zijn er 4 verschillende CFTR modulatoren geregistreerd. De mutatie in het CFTR gen bepaald welke modulatoren werken. Momenteel heeft ongeveer 90% van de Nederlandse CF populatie een mutatie waarvoor CFTR modulatoren geregistreerd zijn. Echter niet iedereen wordt hiermee behandeld bijvoorbeeld doordat ze een orgaantransplantatie hebben ondergaan met potentiële medicatie interacties als gevolg of omdat ze te jong zijn. Als gevolg van de enorm hoge kosten wordt wereldwijd slechts ongeveer 12% van de mensen met CF behandeld met een modulator(combinatie).

Op groepsniveau hebben CFTR modulatoren een robuust effect aangetoond met verbetering in longfunctie van gemiddeld 14% en een forse daling in het zweetchloride. Echter individueel zijn de effecten variabel. In het eerste hoofdstuk van het proefschrift wordt de farmacologie van CFTR modulatoren besproken met de nadruk op farmacokinetische aspecten waaronder kenmerken van CF die de blootstelling aan deze middelen beïnvloeden. Het belang van inzicht in de blootstelling-effect relatie wordt toegelicht inclusief ideeën om dit inzicht te verbeteren.  

CFTR modulatoren worden mn. gemetaboliseerd via CYP3A4 in de lever. In het volgende hoofdstuk wordt een onderzoek beschreven naar de interactie tussen een CFTR modulator en milde, matige en ernstige CYP3A4 remmers. Omdat dit tot op heden alleen in gezonde vrijwilligers was onderzocht hebben we ervoor gekozen dit in gezonden en in CF patiënten te onderzoeken. Waarbij de interactie in beide groepen gelijk was maar de blootstelling aan de modulator bijna 2 keer zo hoog in de gezonde groep. Onze hypothese was dat dit verschil veroorzaakt wordt doordat de CF patiënten allen pancreas insufficiënt waren met een verminderde en tragere absorptie als gevolg en hierdoor dus lagere blootstelling. De rol van de pancreasfunctie in de blootstelling van CFTR modulatoren (hier ivacaftor) hebben we onderzocht door spiegels van pancreassufficiënte CF patiënten te vergelijken met pancreasinsufficiëntie patiënten, met en zonder gebruik van pancreasenzymen. De resultaten waren niet verschillend tussen beide groepen en de inname van pancreasenzymen veranderde de blootstelling aan ivacaftor niet.

Sinds begin 2022 wordt ETI, een combinatie van 3 modulatoren, in Nederland vergoed voor mensen met tenminste 1 F508del mutatie. Het gebruik van ETI in mensen met CF na een orgaantransplantatie wordt door mogelijke medicatie interacties met tacrolimus afgeraden. Wij hebben de veiligheid en voordelen van behandeling met ETI en tacrolimus onderzocht in CF patiënten met een nier of levertransplantatie. Tacrolimus spiegels stegen agv de combinatie met ETI, echter bij frequent bepalen van tacrolimus spiegels en hierop aanpassing van de dosering tacrolimus werd de combinatie goed verdragen. Of dit ook geldt voor longtransplantatie patiënten wordt momenteel onderzocht in een landelijke multi center trial.

In de andere hoofdstukken wordt ingezoomd of de effecten van een specifieke modulator combinatie bij patiënten met de A455E mutatie.

Het belang van begrip van de farmacologie van de modulatoren wordt in het proefschrift verduidelijkt in een casusbeschrijving van een patiënte van 7 met borstvorming als gevolg van haar behandeling. Met verdwijnen hiervan na dosisaanpassing.

Het proefschrift wordt afgesloten met een overzichtsartikel van bijwerkingen van CF medicatie: hoe deze te herkennen en hoe te voorkomen.

Conclusie en implicaties

We hebben met dit proefschrift het inzicht in de klinisch farmacologie van de beschikbare CFTR modulatoren vergroot. Een zeer opvallende en belangrijke bevinding is de grote variatie in blootstelling tussen patiënten die behandeld worden met dezelfde dosis. De bevindingen uit dit proefschrift helpt in verder onderzoek naar de optimale dosis voor iedere patiënt.