Prognostic biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosis
Samenvatting proefschrift Nicole Barlo
17 september 2013, Universiteit Utrecht
Promotor: Prof. Dr. J.C. Grutters
Patiënten met idiopatische pulmonale fibrose (IPF) hebben een slechte prognose met een mediane overleving van ongeveer 4 jaar. Er is vooralsnog geen medicamenteuze therapie voorhanden die de overleving verbetert. De enige behandeloptie waardoor de overleving kan verbeteren is longtransplantatie. Helaas overlijdt een derde van de patiënten met IPF op de wachtlijst. Het beloop van de ziekte is vrijwel altijd progressief, maar de snelheid waarmee de longfunctie achteruitgaat is variabel. Er zijn patiënten met een snel progressieve variant, een langzame variant en daarnaast kunnen exacerbaties optreden. Momenteel is het moeilijk om op het moment van diagnose een voorspelling te doen over de mate van progressie van de ziekte, wat de timing voor een eventuele longtransplantatie lastig maakt. Het doel van het onderzoek in dit proefschrift is om biomarkers te vinden die het verloop van de ziekte IPF kunnen voorspellen, waardoor deze situatie kan verbeteren. In het proefschrift worden verschillende moleculaire biomarkers beschreven die bepaald zijn in serum en bronchoalveolaire lavage (BAL) vloeistof, alsmede enkele single nucleotide polymorfismen (SNPs) in de daarvoor coderende genen in relatie tot de overleving.
Surfactant protein D (SP-D) is een eiwit wat zich bevindt in de alveolus en gemaakt wordt door type 2 pneumocyten. Bij IPF patiënten is SP-D in verhoogde concentraties in het serum aanwezig ten opzichte van gezonde controles, door ‘lekkage’ door het beschadigde interstitium. Serum SP-D blijkt in een multivariate analyse geassocieerd met de overleving en een afkapwaarde van 460 ng/ml onderscheidt de patiënten met de slechtste prognose van de patiënten met een minder slechte prognose, onafhankelijk van andere variabelen zoals longfunctie.
Een andere biomarker die is onderzocht en nog een sterker verband toonde met overleving is CCL18. Dit chemokine wordt onder bepaalde condities geproduceerd door alveolaire macrofagen en bevordert de groei van fibroblasten. Zowel de serum concentratie CCL18 als een genetische variatie in het CCL18 gen zijn associeert met prognose. Naast een potentiele prognostische biomarker lijkt CCL18 ook een belangrijke rol te spelen binnen de pathogenese van IPF.
Over de rol van inflammatie in de pathogenese van IPF is en wordt nog steeds veel gediscussieerd. Om deze reden is ook gekeken naar de concentraties van het pro-inflammatoire interleukine-1 beta (IL-1β) en het anti-inflammatoire interleukine-1 receptor antagonist (IL-1Ra) in serum en BAL-vloeistof. Daarnaast is een polymorfisme bepaald in IL1RN, het coderende gen voor IL-1Ra. Zowel in serum als in BAL-vloeistof is de ratio IL-1Ra/ IL-1β een factor 3 lager dan bij gezonde proefpersonen. Deze bevinding kan duiden op een relatief pro-inflammatoir milieu in het geval van IPF. Daarnaast wordt een significante associatie gezien tussen een polymorfisme in het IL1RN gen en de predispositie voor IPF.
Samenvattend geven de resultaten beschreven in dit proefschrift aan dat biomarkers kunnen helpen bij het bepalen van de prognose van IPF, waarbij met name SP-D en CCL18 als veelbelovend voor de praktijk naar voren komen. Verder onderzoek is nodig om de waarde van deze en andere potentiele moleculaire biomarkers in de praktijk te onderbouwen.
