Becoming the Apex Predator
Improving immunotherapeutic strategies in patients with thoracic malignancies.
Samenvatting proefschrift Daphne Dumoulin
Erasmus Universiteit Rotterdam, 26 januari 2024
Promotoren: prof. dr. J.G.J.V. Aerts en prof. dr. A.C. Dingemans
Inleiding
Mesothelioom en kleincellig longkanker (SCLC) hebben verschillende eigenschappen die ervoor zorgen dat ze minder toegankelijk zijn voor behandeling met immuuntherapie dan bepaalde andere typen kanker. In mijn proefschrift heb ik verschillende mogelijkheden onderzocht hoe we de behandeling met immuuntherapie hierop zouden kunnen aanpassen.
SCLC
Uit retrospectieve analyses bleek de incidentie van SCLC over de jaren 1989-2020 te zijn afgenomen bij een gelijkblijvend absoluut aantal patiënten. Tevens werd gevonden dat SCLC tegenwoordig vaker bij patiënten op oudere leeftijd gediagnosticeerd wordt en dat bij diagnose vaker sprake is van gemetastaseerde ziekte. De hogere leeftijd, in combinatie met vaker gemetastaseerde ziekte, resulteerde waarschijnlijk in kwetsbaardere patiënten, wat kan verklaren dat in de loop van de tijd minder patiënten een antikankerbehandeling kregen.
SCLC heeft eigenschappen waardoor het theoretisch gevoelig zou moeten zijn voor behandeling met immuuntherapie. Zo is de tumormutatielast (TMB) hoog, wat leidt tot meer neoantigenen en daardoor een grotere kans op effectieve tumorherkenning. Bovendien is SCLC gevoelig voor chemotherapie, wat leidt tot meer neoantigenen. Toch blijkt een synergetisch effect van het combineren van chemotherapie met ICI te ontbreken. Verschillende factoren kunnen een rol spelen, zoals de relatief lage PD-L1 expressie van de tumorcellen, het lage aantal CD8+ tumor-infiltrerende lymfocyten, en de hoge aanwezigheid van onderdrukkende immuuncellen in de tumoromgeving (TME).
De balans van de immuuncellen in de TME kan worden beïnvloed door chemotherapie. SCLC wordt behandeld met etoposide, wat beperkt immunogeen is door het ontbreken van CALR translokatie; een essentieel proces in het induceren van immunogene celdood. Om de TME gunstig te beïnvloeden zou het daarom logischer zijn om etoposide te vervangen door een ander cytostaticum. Lurbinectedin is een cytostaticum met immuunmodulerende werking door remming van RNA-transcriptie, wat leidt tot directe celdood en remming van de transcriptie van macrofagen, resulterend in verminderde secretie van tumorgroei-stimulerende cytokines. Toediening van lurbinectedin bij patiënten met SCLC bleek te leiden tot activatie en proliferatie van CD4+ en CD8+ T-cellen en opregulatie van co-stimulatoire markers (CD28), bij gelijktijdige opregulatie van co-inhibitoire markers (TIM-3).
Mesothelioom
Sinds 2021 is duale immuuntherapie met nivolumab en ipilimumab geregistreerd voor patiënten met mesothelioom. Echter leidt immuuntherapie ook bij het mesothelioom slechts bij een minderheid van de patiënten tot langdurige overleving. Een real-world studie van deze combinatiebehandeling bij mesothelioom toonde dat 25% van de patiënten vroegtijdig stopt met de behandeling vanwege immuungerelateerde bijwerkingen (irAE's), waarbij voornamelijk de oudere patiënten (>75 jaar) ernstige (³ graad 3) irAE’s hadden. Conditie bleek niet gecorreleerd te zijn met het optreden van irAE's.
Belangrijke eigenschappen van het mesothelioom waardoor het mogelijk minder gevoelig is voor immuuntherapie, zijn de lage TMB en de immunosuppressieve TME, wat leidt tot het onvermogen om T-cellen te activeren. Dit kan worden ondervangen door het toedienen van buiten het lichaam gekweekte en getrainde dendritische cellen (DC’s). Dit leidde tot activatie van T-cellen, resulterend in een veelbelovend signaal met een 5-jaars OS van >20%, wat heeft geleid tot de fase 3 DENIM trial. Hierin werd wel een T-cel respons gevonden, maar leidde dit niet tot OS-voordeel. Dit zou kunnen worden verklaard door PD-L1-opregulatie als negatieve feedback na T-cel activatie. DC-vaccinatie gecombineerd met anti-PD1 ICI-therapie lijkt dit signaal te kunnen neutraliseren.
Omdat mesothelioom wordt gekenmerkt door een immuunsuppressieve TME, en lurbinectedin de TME kan beïnvloeden, werd lurbinectedin ook in mesothelioom onderzocht. Hierbij werd een verschuiving in monocyten ten gunste van intermediaire monocyten gezien, wat kan bijdragen aan een betere antigeenherkenning, en werd een verhoogde expressie van co-inhibitoire markers zoals CTLA-4 en TIM-3 gezien, wat een grondgedachte vormt voor het combineren van lurbinectedin met ICI bij mesothelioom.
Toxiciteit
Chemotherapie en ICI kunnen beiden nierfunctieverlies geven, en omdat deze behandeling vaak worden gecombineerd kan het moeilijk zijn de oorzaak van het nierfunctieverlies te achterhalen. Nierbeschadiging als gevolg van chemotherapie wordt vaak toegeschreven aan acute tubulus necrose (ATN), terwijl het belangrijkste mechanisme van nierschade als gevolg van ICI-therapie acute tubulo-interstitiële nefritis (ATIN) is. Door klinische, laboratorium-, urine-, radiografische en pathologische parameters te gebruiken, kan de onderliggende oorzaak van de nierbeschadiging worden onderscheiden.
