Innovations in Optimizing Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors
Exploring clinical practice and plasma
Samenvatting proefschrift Christi Steendam
Erasmus Universiteit Rotterdam, 21 april 2023
Promotoren: Anne-Marie Dingemans, Joachim Aerts
De Epidermale Groeifactor Receptor (EGFR) speelt een belangrijke rol in de regulatie van de celdeling en proliferatie. Bij longkanker zien we vaak een overexpressie van EGFR of regelmatig een continu geactiveerde vorm van EGFR door een activerende mutatie, in Nederland bij 10-15% van alle niet-squameuze niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Sinds een tweetal decades zijn er EGFR tyrosine kinase inhibitoren (TKI’s) beschikbaar om de stimulerende signalen van EGFR te blokkeren op het intracellulaire kinase domein. Dit proefschrift richt zich op het optimaliseren van behandeling met EGFR-remmers met behulp van recente innovaties.
In de NVALT-18 studie is combinatie van docetaxel met intercalated erlotinib vergeleken met docetaxel monotherapie bij patiënten met progressie na eerdere behandeling van niet-squameus NSCLC met EGFR en ALK wild-type. De studie werd voortijdig gesloten vanwege achterblijvende inclusie. De resultaten waren erg teleurstellend, met een significant kortere mediane progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS) tegenover meer toxiciteit in de experimentele arm. Het gebruik van deze combinatie wordt dan ook verder ontraden.
In het EGFR cohort van de START-TKI studie is bij patiënten met EGFR-gemuteerd (m+) NSCLC die werden behandeld met osimertinib een significante correlatie aangetoond tussen expositie en ernstige toxiciteit. Vervolgens is met behulp van ROC-curve de toxische limiet van osimertinib vastgesteld op 259 ng/mL. Ernstige toxiciteit kwam significant vaker voor bij de patiënten met plasmaconcentraties >259 ng/mL (34%) vergeleken met <259 ng/mL (14%), zonder significant verschil in PFS of OS. Patiënten met een plasmaconcentratie >259 ng/mL hebben mogelijk baat van een dosisreductie in osimertinib.
Helaas treedt in de praktijk op den duur altijd resistentie tegen EGFR-TKI op. Als er geen nieuwe doelgerichte behandeling van het resistentie mechanisme mogelijk is, blijft chemotherapie een optie tot palliatieve systemische therapie. Bij patiënten met progressie van EGFRm+ NSCLC na behandeling met EGFR-TKI in het Erasmus MC Rotterdam en het NKI-AvL Amsterdam is bekeken hoe de baten van chemotherapie zijn. Er blijkt sprake van een aanzienlijke mediane PFS (5,4 maanden) en OS (15,3 maanden) van de verschillende chemotherapie schema’s die als eerste lijn na TKI zijn ingezet.
Een recente ontwikkeling is de mogelijkheid om fragmenten celvrij tumor DNA (ctDNA) in plasma te detecteren, ook wel liquid biopsy genoemd. We vergeleken verschillende technieken, namelijk droplet-digital PCR (ddPCR) en Next Generation Sequencing (NGS) met elkaar en met de resultaten in weefseldiagnostiek. De technieken hebben op niveau van een specifieke mutatie mooie overeenstemming in allelfrequentie, en bereiken ook een goede concordantie met weefsel. Aangezien we zowel mutaties in plasma detecteren die niet in weefsel waren aangetoond als andersom, zijn het complementaire technieken.
In de Comprehensive Cancer Network Zuidwest, waarvan het Erasmus MC het academische centrumziekenhuis is, boden we ziekenhuizen in de regio de mogelijkheid om plasma in te sturen van patiënten met verdenking op gemetastaseerd longcarcinoom bij wie moleculaire diagnostiek op weefsel niet gelukt was. Binnen dit project Lung Cancer Diagnosis – cfDNA zijn in 2 jaar tijd 55 samples geanalyseerd met NGS. Bij 7 patiënten werd een mutatie met een mogelijke optie tot doelgerichte therapie gedetecteerd, waarvan het in 2 casus ging om een EGFR mutatie. Door liquid biopsy in te zetten bij deze patiëntengroep krijgen zij toch nog een kans om in aanmerking te komen voor doelgerichte therapie, die anders onbenut was gebleven.
Daarnaast is in het EGFR cohort van de START-TKI studie het beloop in tijd van de mutaties in het plasma in kaart gebracht na start van EGFR-TKI. In de groep patiënten zonder plasmaconversie (ofwel plasmaklaring, van detecteerbare EGFR mutatie in plasma naar ondetecteerbaar) bleek de PFS en OS significant korter vergeleken met patiënten waar de mutaties niet meer detecteerbaar waren na 6-12 weken therapie. Concreet geeft dit een instrument om patiënten met een grote kans op korte respons te identificeren.
